KAIST 바이오및뇌공학과 조광현 교수팀이 면역항암치료를 방해하는 핵심인자(DDX54)를 최초로 발굴, 폐암 치료의 새 길을 열었다.
연구팀은 폐암세포의 면역회피능력을 결정짓는 핵심인자 ‘DDX54’를 억제하면 암 조직으로의 면역세포 침투가 증가해 면역항암치료 효과가 크게 개선된다는 사실을 입증했다.
면역항암치료는 면역세포의 공격을 도와주는 항PD-1(anti-PD-1) 또는 항PD-L1(anti-PD-L1) 항체를 이용한다.
그러나 면역항암치료는 20% 미만의 환자에서만 효과를 발휘하고, 면역세포 침윤이 극도로 제한된 ‘면역사막(Immune-desert)' 형태 암 조직에서는 치료반응이 매우 낮아 실제 치료혜택을 받는 환자군은 극히 제한적이다.
이런 가운데 미국식품의약국(FDA)는 치료반응 가능성이 높은 환자를 선별하기 위한 바이오마커로 종양돌연변이부담(TMB)을 승인했다. 이는 유전자 돌연변이가 많이 생긴 암일수록 면역항암치료에 반응할 가능성이 높기 때문이다.
그러나 TMB가 높아도 면역세포의 침윤이 극도로 제한되는 ‘면역사막(Immune-desert)' 형태의 암이 다수 존재하고, 이 경우 면역항암치료 반응도 매우 낮다.
이에 연구팀은 면역회피가 발생한 폐암환자 유래 전사체 및 유전체 데이터에서 시스템생물학 연구로 유전자 조절네트워크를 추론하고 이를 분석해 폐암세포가 면역회피능을 획득하는 핵심 조절인자를 찾았다.
이어 이 핵심인자를 동종의 폐암 생쥐모델에서 억제한 뒤 면역항암치료 반응성을 조사한 결과 T세포, NK세포 등 항암 면역세포의 조직 내 침윤이 크게 증가함과 동시에 면역항암치료 반응성도 현저히 높아짐을 확인했다.
아울러 세포 수준에서 유전자 발현을 분석하는 단일세포 전사체 분석과 공간전사체 분석 결과, 발굴한 핵심인자를 제어하는 동반치료가 면역항암치료를 통해 암을 억제하는 효과를 갖는 T세포와 기억 T세포의 분화를 촉진했다.
동시에 암세포 성장을 돕는 조절 T세포와 탈진된 T세포의 침윤을 억제하는 효과가 있음을 확인했다.
연구팀은 발굴한 핵심인자의 억제가 폐암세포의 신호전달경로인 JAK-STAT, MYC, NF-κB를 불활성화해 면역회피에 도움을 주는 단백질 CD38과 CD47 발현을 억제하고, 이들 분자의 억제가 암 발달을 촉진하는 순환 단핵구의 침윤을 억제하는 한편 항암 기능을 수행하는 M1 대식세포의 분화를 유도하기 때문인 것으로 분석했다.
이번 연구성과는 면역세포 침윤이 매우 낮은 폐암 조직에 발굴한 핵심인자를 억제함으로써 면역관문억제제를 활용한 면역항암치료의 내성을 극복할 수 있음을 확인한 것이다.
조 교수는 “폐암세포가 면역회피능력을 획득하는 핵심조절인자를 처음으로 찾아 이를 제어함으로써 면역회피능력을 되돌려 면역항암치료에 반응하지 않던 암의 반응을 유도하는 새로운 치료전략을 개발했다”며 "암세포 내 복잡한 분자네트워크에 숨겨진 핵심인자 DDX54를 시스템생물학 융합연구로 발굴하고 검증했다“고 설명했다.
이번게 개발한 기술은 교원창업기업 바이오리버트㈜로 이전돼 면역항암치료제의 동반치료제로 개발 중으로, 2028년 임상을 진행할 예정이다.
한편, 이번 연구는 KAIST 공정렬 박사와 이정은 연구원이 제1저자로 수행했고 한영현 박사가 참여했으며, 연구결과는 국제학술지 ‘미국국립과학원회; 지난 2일자로 게재됐다.
(논문명: DDX54 downregulation enhances anti-PD1 therapy in immune-desert lung tumors with high tumor mutational burden, DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2412310122)
