EGFR 변이 폐암에서 표적항암제 내성이 만들어지는 원인이 규명됐다. 산화 및 대사 스트레스로부터 세포를 보호하는 KEAP1-NRF2 경로가 역설적으로 표적 항암제 내성에 관여하는 것으로 나타났다.
이승현 경희대병원 호흡기알레르기내과 교수 연구팀은 정준양 경희대 의과대학 해부학교실 교수와 함께 ‘EGFR 변이 비소세포폐암에서의 KEAP1-NRF2 경로 표적 항암제 내성 관여 여부와 잠재적 치료 표적 가능성’에 대한 공동연구를 진행했다고 7일 밝혔다.
이번 연구에선 EGFR 변이를 가진 폐암 세포주를 이용해 NRF2의 발현 정도를 측정하고, NRF2 억제 정도가 세포 사멸에 어떠한 영향을 미치는지 살폈다. NRF2는 정상세포에서 세포의 분화, 증식, 염증반응 등에 관여하는 전사인자의 일종이다. 연구팀은 마우스 모델을 통해 KEAP1-NRF2 경로 조절 시 종양 성장이 어떻게 변화하는지도 살펴봤다.
연구 결과, 표적 항암제 내성을 획득한 폐암세포에서 NRF2의 기초 발현이 증가했으며, 해당 세포에서 표적항암제에 대한 감수성이 줄어든 것을 확인했다. 더불어 NRF2 억제 시 세포 사멸이 촉진되고 종양 성장이 제한됐다. 이외에도 추가 실험을 통해 NRF2 억제제 단독 사용보다 표적 항암제와의 병합 투여 시 세포 사멸 효과가 더욱 뚜렷하게 나타났으며, 동물 실험을 통해서도 동일한 결과를 확인했다.
이승현 교수는 “정상세포에서 산화 및 대사 스트레스로부터 세포를 보호하는 KEAP1-NRF2 경로가 암세포에서는 역설적으로 항암치료제에 대한 내성과 관련 있음이 여러 연구를 통해 이미 알려졌으나, 표적 항암제에 대한 내성과의 관련성은 처음으로 확인됐다”면서 “KEAP-NRF2 경로에 대한 조절이 표적 항암제에 대한 내성을 극복할 수 있는 새로운 치료 전략이 될 수 있음을 규명한 데 큰 의미가 있다”고 말했다.
이번 연구는 대한 결핵 및 호흡기학회의 학술 연구비를 통해 진행됐다. 결핵 및 호흡기학회지인 TRD(Tuberculosis and Respiratory Diseases) 온라인판에 게재된 연구 제목은 ‘EGFR 돌연변이 비소세포폐암의 새로운 치료 표적으로서의 KEAP1-NRF2 경로’(KEAP1-NRF2 pathway as a novel therapeutic target for EGFR-mutant non-small cell lung cancer)다.
